Na Estrada conta a história do jovem escritor Sal Paradise (Sam Riley), cuja vida é sacudida e inteiramente transformada pela chegada de Dean Moriarty (Garrett Hedlund), um jovem libertário e contagiante, vindo do Oeste com sua namorada de 16 anos Marylou (Kristen Stewart).

Juntos, Sal e Dean cruzam os Estados Unidos em busca da última fronteira americana e à procura deles mesmos. Na viagem, ultrapassam todos os limites conhecidos… Ritmado por sexo, drogas e jazz, o filme é baseado no romance cult de Jack Kerouac, que definiu a geração Beat. Na Estrada também narra a história de um bando de jovens extraordinários, Bull (Viggo Mortensen), Camille (Kirsten Dunst), Carlo (Tom Sturridge) e Jane (Amy Adams), que se libertaram do conformismo conservador de sua época para seguir seus próprios caminhos, impactando gerações até os dias de hoje.