A vida do jovem escritor Sal Paradise (Sam Riley) é sacudida e inteiramente transformada pela chegada de Dean Moriarty (Garrett Hedlund), rapaz libertário e contagiante, vindo do Oeste com sua namorada de 16 anos, Marylou (Kristen Stewart). 

Juntos, Sal e Dean cruzam os Estados Unidos em busca da última fronteira americana e à procura deles mesmos. Na viagem, ultrapassam todos os limites conhecidos.

Ritmado por  sexo, drogas e jazz, o filme é baseado no romance cult de Jack Kerouac, que definiu a geração beat. Essa é também a história de um bando de jovens extraordinários, Bull (Viggo Mortensen), Camille (Kirsten Dunst), Carlo (Tom Sturridge) e Jane (Amy Adams), que se libertaram do conformismo conservador de sua época para seguir seus próprios caminhos, impactando gerações até os dias de hoje.